Interposition d'éléments isolants

Le mécanisme le plus complexe de régulation parent-spécifique de l'expression des gènes fait intervenir la fixation d'éléments isolants qui soustraient une région d'ADN des influences activatrices ou inhibitrices extérieures. Ce mécanisme n'est pas spécifique au phénomène d'empreinte lui non plus puisqu'il a été décrit en premier chez la Drosophile qui en est dépourvue.

La protéine CTCF est un de ces éléments isolants, identifié chez l'homme au niveau de la région du chromosome 11 associée au syndrome de Beckwith Wiedemann. Dans cette région, il y a deux gènes corégulés par une DMR située entre les deux : IGF2 qui favorise la croissance et qui est exprimé à partir du chromosome 11 paternel, et H19 qui a un rôle opposé et qui est exprimé à partir du 11 maternel.

La DMR est située au niveau d'un ilôt CpG dans lequel se trouve le site de fixation de CTCF. La méthylation de cette DMR intervient donc pour réguler la fixation ou non de CTCF sur sa cible.

Sur le chromosome 11 maternel, la DMR est déméthylée; au niveau du site de fixation de CTCF, la chromatine est donc dans une conformation ouverte et CTCF peut se fixer et jouer son rôle d'isolant en empêchant les séquences activatrices (ovales verts) communes avec H19 de stimuler l'expression d'IGF2. Sur le chromosome 11 maternel, seul H19 peut être transcrit.

Sur le chromosome 11 paternel, la DMR est au contraire méthylée, ce qui empêche la fixation de CTCF puisque la chromatine prend une conformation compactée. Dans ce cas, CTCF n'isole plus IGF2 des séquences activatrices situées en amont et IGF2 s'exprime. Par ailleurs, la méthylation de la DMR s'étend également au niveau du promoteur de H19 qui se trouve réprimé.

Grâce à ce système, deux gènes situés sur le même chromosome et soumis aux mêmes séquences régulatrices peuvent s'exprimer à partir d'allèles différents.